Trelucionet e injektimit përdoren gjerësisht në praktikën terapeutike. Për përgatitjen e tyre përdoren disa forma dozimi - solucione, suspensione, emulsione, pluhura, tableta, masa poroze, të tretura menjëherë para administrimit parenteral. Prodhimi i barnave të tilla kryhet duke marrë parasysh kërkesat e sterilitetit, jopirogjenitetit, mungesës së papastërtive mekanike dhe fiziologjisë.
Skema teknologjike
Teknologjia e prodhimit industrial të solucioneve injektuese dhe ilaçeve të bazuara në to përfshin disa faza:
- Paraproceset: përgatitja e ampulave, përgatitja e kontejnerëve, flakonëve, materialit mbyllës, tretësve, përgatitja e ambienteve, filtrave dhe personeli.
- Prodhimi i drejtpërdrejtë i solucioneve: hollimi i substancave medicinale, stabilizuesve, konservantëve dhe përbërësve të tjerë ndihmës; filtrimi i tretësirës.
- Ampula - mbushja e ampulave, flakoneve, mbyllja ose mbyllja e tyre.
- Sterilizimi.
- Testi i rrjedhjeve.
- Kontroll i cilësisë.
- Shkrim, etiketim.
- Paketimi dhe etiketimi i kontejnerëve.
Kërkesat
Kërkesat kryesore për solucionet e injektimit janë si më poshtë:
- sterilitet (pa papastërti mikrobiologjike të paspecifikuara në specifikime);
- jo toksike;
- pastërti në raport me papastërtitë mekanike;
- jo pirogjenik (përjashtimi i produkteve të mbeturinave të mikroorganizmave ose pirogjenëve);
- fiziologjik.
Fiziologjia e solucioneve kuptohet si një kombinim i disa parametrave që i bëjnë ato të mundshme për përdorim për njerëzit:
- izotoniciteti (presioni osmotik);
- izohidriciteti (përmbajtja e joneve të caktuara dhe elementëve gjurmë);
- izoviskoziteti;
- izoioniciteti (qëndrueshmëria e përqendrimit të joneve të hidrogjenit, pH~7, 36).
Të tilla zgjidhje mund të mbështesin funksionimin normal të qelizave, indeve dhe organeve dhe nuk shkaktojnë ndryshime patologjike në trupin e njeriut.
Kushtet aseptike
Përgatitja e solucioneve injektuese kryhet në një shkallë të lartë pastërtie të mjedisit. Kërkesat për kushtet aseptike rregullohen nga standardi ndërkombëtar GMP. Klasifikimi i pastërtisë së ambienteve industriale sipas këtij dokumenti rregullator kryhet në dy gjendje: me dhe pa personel pune. Dhomat e klasës A janë më të pastrat.
Përmbajtjekomponentët mikrobiologjikë në dhoma të tilla nuk duhet të kalojnë një në katër parametra (njësitë matëse tregohen në kllapa):
- në ajër (njësi që formojnë koloni për m³3);
- depozitim në një vaferë Ø90 mm (CFU për 4 orë matje);
- në pllaka kontakti Ø55 mm (CFU për 1 pjatë);
- në pesë gishta me doreza (CFU).
Në ambientet e grupit A kryhen këto lloje të punës për prodhimin e solucioneve për injeksion:
- shkarkimi i ampulave (flakoneve) sterile dhe materialeve mbyllëse;
- zgjidhje derdhjeje;
- lidhja e produktit;
- montimi i filtrave për sterilizim;
- kampionimi i kontrollit.
Stabilitet
Nën stabilizimin e solucioneve injektuese kuptohet vetia e tyre për të ruajtur përbërjen dhe përqendrimin e përbërësve aktivë të pandryshuar gjatë kohës së përcaktuar nga afati standard i ruajtjes. Kjo varet kryesisht nga cilësia e tretësve dhe përbërësve fillestarë. Substancat medicinale që janë pjesë e solucioneve duhet të kenë kualifikimin HCh - "kimikisht i pastër", ChDA - "i pastër për analizë" ose GDI - "i përshtatshëm për injeksion". Ky tregues tregohet në paketimin me ilaçin dhe në dokumentacionin shoqërues.
Stabilizimi i solucioneve të injektimit në teknologjinë e prodhimit farmaceutik mund të përmirësohet në disa mënyra:
- Metodat fizike: ngopja e ujit për injektim me dioksid karboni, mbushja e ampulave nëatmosfera e gazit inert.
- Përmirësimi i pastërtisë së përbërësve fillestarë: uji i vluar për injektim dhe ftohja e tij e shpejtë, rikristalizimi, trajtimi me adsorbentë.
- Futja e konservuesve dhe stabilizuesve antimikrobikë të pranueshëm.
- Përdorimi i teknologjive më moderne - sublimimi, tharja me vakum, solucione të ngrira jo ujore dhe të tjera.
Në mjedise shumë alkaline dhe acide, procesi i sterilizimit mund të intensifikojë ndryshimet kimike. Prandaj, për barna të tilla, përdorimi i stabilizuesve të veçantë është një masë e pashmangshme.
Llojet kryesore të mëposhtme të stabilizuesve për solucionet injektuese përdoren në farmaceutikë:
- tretësirë e acidit klorhidrik;
- hidroksid natriumi dhe bikarbonat;
- antioksidantë (për barnat që oksidohen lehtësisht, si acidi askorbik);
- stabilizues special (tretësirë glukoze dhe të tjerë).
Sigurimi i sterilitetit dhe pirogjenitetit
Burimet kryesore të kontaminimit të barnave me përbërës mikrobikë janë ambientet, pajisjet, grimcat e ajrit, personeli, veglat dhe materialet mjekësore, substancat bazë dhe ndihmëse, tretësit. Kërkesat për solucionet injektuese në lidhje me sterilitetin (mungesa e mikroorganizmave të qëndrueshëm dhe sporeve të tyre në to) sigurohen duke përdorur masat teknologjike të mëposhtme:
- filtrim;
- adsorbimi në sorbentë;
- përputhje me regjimin e temperaturës;
- ekspozimi i kohës së kërkuar gjatë sterilizimit;
- respektimi i rregullave aseptike në prodhim;
- shtimi i agjentëve antimikrobikë.
Pirogjenët, kur hyjnë në shtratin vaskular, mund të shkaktojnë ethe te një person. Kjo është për shkak të pranisë së endotoksinave, të cilat gjenden në murin qelizor të baktereve, kërpudhave dhe viruseve.
Metodat e sterilizimit
Sterilizimi i solucioneve për injeksion kryhet në disa mënyra dhe varet nga përbërja kimike dhe vetitë e barit për injeksion:
- Termike (avulli, ajri). Pothuajse të gjithë mikroorganizmat patogjenë vdesin nga ekspozimi ndaj avullit të lagësht. Përpunimi kryhet në presion të tepërt dhe temperaturë 120-132 °C. Metoda kryesore e përpunimit të solucioneve të injektimit është autoklavimi në shishe të para-sterilizuara. Sterilizimi i ajrit kryhet me ajër të thatë të ngrohur deri në 200°C.
- Kimike (tretësira, gazra). Për këto qëllime, më së shpeshti përdoret oksidi i etilenit dhe përzierja e tij me dioksid karboni, freon, metil bromid dhe komponime të tjera; peroksid hidrogjeni, acide peracetike dhe performike.
- Fillrim. Kjo metodë përdoret për solucione të ndjeshme ndaj temperaturës dhe për qëllime pastrimi nga papastërtitë mekanike. Një nga teknologjitë moderne më efektive të sterilizimit është ultrafiltrimi përmes filtrave të membranës.
- Metoda e rrezatimit kryhet duke rrezatuar tretësirën. Burimi është një element radioizotop ose një rreze elektronike.
Antioksidantë
Oksidimi dhe ndryshimi në vetitë e solucioneve injektuese ndodhin nën ndikimin e oksigjenit që përmbahet në ajrin e ampulës ose flakonit, dritës, temperaturës, aciditetit të mediumit dhe faktorëve të tjerë. Për të parandaluar që kjo të ndodhë, kryhen aktivitetet e mëposhtme:
- hyrje në antioksidantë;
- përdorimi i komplekseve - substanca organike që lidhin jonet metalike në komplekse të qëndrueshme të tretshme në ujë;
- krijimi i një niveli optimal të aciditetit të mediumit;
- ulja e përqendrimit të oksigjenit në ampulë;
- përdorimi i paketimit të papërshkueshëm nga drita.
Kërkesat kryesore për solucionet injektuese me antioksidantë janë si më poshtë:
- padëmshmëria e substancave të përdorura për të stabilizuar oksidimin;
- mundësia e aplikimit në përqendrim minimal;
- siguria e produkteve metabolike;
- tretshmëri e mirë.
Të gjitha llojet e antioksidantëve ndahen në dy grupe të mëdha:
- agjentë reduktues të drejtpërdrejtë, fuqia oksiduese e të cilëve është shumë më e lartë se ajo e substancave medicinale për të cilat përdoren;
- indirekt (anti-katalizues), papastërtitë lidhëse në formën e kationeve metalike që stimulojnë proceset oksiduese.
Grupi i parë përfshin substanca me mekanizmin e mëposhtëm të veprimit:
- ndalimi i formimit të radikaleve (amina aromatike, fenole, naftole);
- hidroperoksidet shkatërruese (përbërjet me atome S, P, N);
- ndërprerja e zinxhirit të oksidimit në fazën e formimit të radikaleve alkil (jodi molekular, kinonet, komponimet nitro).
Antioksidantët më të përdorur janë substanca të tilla si: derivatet e fenolit, sulfiti dhe metabisulfiti i natriumit, aminet aromatike, rongalit, trilon B, tokoferolet, analgina, aminoacidet, unitioli, acidet karboksilike polibazike dhe hidroksilike (citrik, sallam, tartarik), tiourea, cisteina dhe komponime të tjera.
Konservantë
Konservantët janë eksipientë që shërbejnë për të formuar qëndrueshmërinë mikrobiologjike të solucioneve injektuese. Mikroorganizmat dhe produktet e tyre metabolike që hyjnë në injeksion shkaktojnë oksidim, hidrolizë dhe reaksione të tjera që ndikojnë në substancat aktive. Zgjedhja e konservuesit varet kryesisht nga vetitë kimike të përbërësve të barit, pH e mediumit dhe mënyra e aplikimit të barit. Ato futen në përbërjen e pajisjeve mjekësore me shumë dozë dhe një dozë. Përdorimi i konservantëve nuk është zëvendësues për kërkesat aseptike.
Ekziston klasifikimi i mëposhtëm i substancave të këtij grupi (përqendrimi i tyre i lejuar tregohet në kllapa):
- Sipas llojit të veprimit: bakteriostatik - feniletil alkool (0,5%), mertiolat, metil parahidroksibenzoat, benzoik, acide sorbike dhe të tjera; baktericid - fenolet, kresolet.
- Sipas vetive kimike: inorganik - ujë që përmban jone argjendi (1-10 mg/l); organometal - mertiolat (0.02%),acetat fenilmerkuri (0,02%), nitrat fenilmerkuri (0,004%); organike - vajra esenciale (anison, dafina, livando dhe të tjerë), alkoole (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzen (0,5%), estere të acidit benzoik (0,5%), acide organike (benzoik, sorbik - 0, 2%).
Kërkesat themelore të mëposhtme vlejnë për konservantët:
- mungesë e efektit toksik, sensibilizues dhe irritues në përqendrimin e aplikuar;
- spektër i gjerë antimikrobik;
- tretshmëri e mirë;
- nuk ka ndërveprim kimik me përbërësit e tjerë të tretësirës dhe paketimit;
- stabilitet në vlera të ndryshme të aciditetit dhe temperaturës mesatare;
- nuk ka efekt në vetitë organoleptike (ngjyra, transparenca).
Konservantët nuk lejohen në injeksione të tilla si:
- intrakavitar;
- intrakardiak;
- intraokular;
- të kesh akses në lëngun cerebrospinal;
- formulime me një dozë të vetme prej më shumë se 15 ml.
Ujë për injeksion
Uji me shkallë të lartë pastrimi përdoret për përgatitjen e solucioneve injektuese me bazë uji. Pajisjet moderne për prodhimin e tij përfshijnë disa faza të përpunimit:
- pastrimi paraprak;
- osmozë e kundërt;
- deionizim;
- filtrim (ose ultrafiltrim dhe sterilizimi ultravjollcë).
Uji i gatshëm për forma dozuese të injektueshme ruhet pas distilimit jo më shumë se një ditë nëshishe të mbyllura në kushte aseptike për të parandaluar hyrjen e mikroorganizmave. Për ato barna që nuk parashikojnë sterilizim, përdorni ujë steril për injeksion, të derdhur në ampula plastike ose qelqi.
Tretes jo ujor
Përbërjet e mëposhtme përdoren si tretës jo ujorë në prodhimin e solucioneve për injeksion:
- Vajra yndyrore individuale (pjeshkë, kajsi, bajame dhe të tjera). Ato përftohen nga dehidratimi dhe shtypja e mëpasshme e farave në të ftohtë. Numri acid i vajrave duhet të jetë jo më shumë se 2.5, pasi një vlerë më e lartë shkakton acarim të fibrave nervore.
- Tretës të përzier. Ato përfshijnë përzierje të vajrave bimore dhe bashkë-tretësve (oleat etilik, propilen glikol, benzoat benzil, estere gliceroli, alkool benzil). Avantazhi i tyre ndaj grupit të mëparshëm është një fuqi e madhe shpërbërëse. Formulime të tilla përdoren në prodhimin e injeksioneve me substanca pak të tretshme (hormone, vitamina, antibiotikë dhe të tjerë).
Disavantazhet e tretësve me vaj për injeksione përfshijnë:
- viskozitet i rritur;
- dhimbje në vendin e injektimit;
- thithja e zgjatur e përbërjes;
- efektet anësore - zhvillimi i lipogranuloma (një fokus i inflamacionit kronik).
Llojet e paketave
Për solucione përdoren disa lloje ambalazhesh:
- ampula (madhësia e tyre mund të jetë nga 0,3 deri në 500 ml);
- flakon (kryesisht për barna antibakteriale dhe organoterapeutike, solucione me viskozitet të lartë);
- tuba me dy tapa;
- tuba shiringash me gjilpërë;
- enë dhe kontejnerë prej plastike.
Slucionet injektuese në ampula për nga prevalenca janë në vendin e dytë pas tabletave. Prodhoni 2 lloje ampulash - të hapura dhe të mbyllura. Këto të fundit kanë rëndësinë më të madhe, pasi kur mbyllen, tretësira izolohet plotësisht nga mjedisi, gjë që bën të mundur prodhimin e barnave me jetëgjatësi të gjatë.
Prodhimi i ampulave
Më shpesh, xhami i ampulës përdoret për paketimin e solucioneve të injektimit dhe infuzionit. Ekzistojnë dy kërkesa kryesore për vetitë e tij fizike dhe kimike:
- Transparencë për kontroll të lehtë vizual të përmbajtjes (pa sediment, papastërti mekanike, prishje).
- Rezistencë kimike.
Xhami kuarci ka performancën më të mirë në raport me treguesin e fundit, por ka një pikë shkrirjeje shumë të lartë - 1800 °C. Për të përmirësuar cilësitë e tij teknologjike, shtohen përbërjet e mëposhtme:
- oksidet e natriumit dhe kaliumit që reduktojnë rezistencën;
- CaO dhe MgO për rezistencë të përmirësuar kimike;
- oksid alumini dhe oksid bori për parandalimin më të mirë të saldimit dhe plasaritjes.
Kur bie në kontakt me ujin dhe solucionet e injektimit, silikati i natriumit lahet nga sipërfaqja e ampulës së qelqit, formohet një film i përbërë nga acid silicik. veçanërisht fuqishëmkomponimet alkaline gërryejnë xhamin. Për formulimet medicinale që janë më të ndjeshme ndaj ndryshimeve të pH (p.sh. alkaloide), përdoret vetëm gota e klasës 1.
Fabrikat moderne farmaceutike prodhojnë ampula për solucione injeksionesh duke përdorur teknologjinë e mëposhtme:
- kalibrimi i tubave prej qelqi (të renditura sipas diametrit, gjatësisë dhe lakimit);
- larje në një dhomë me ujë të valë ose në një banjë me ultratinguj;
- tharje me ajër të nxehtë të filtruar;
- tuba prerëse, formimi i tyre në një makinë formuese xhami ose makinë gjysmë automatike;
- trajtim termik (pjekja në furra) për të eliminuar streset e mbetura;
- një grup ampulash në kaseta, larja e shumëfishtë e tyre e jashtme dhe e brendshme (shiringë, dush, ultratinguj).
Kontrolli
Cilësia e solucioneve të injektimit kontrollohet nga disa parametra:
- transparencë;
- ngjyra;
- mungesë e papastërtive mekanike (e kontrolluar dy herë - para dhe pas sterilizimit);
- autenticiteti (analiza kimike e përbërjes sasiore të substancave kryesore dhe ndihmëse);
- pH;
- endotoksina, steriliteti (kontrolli i ujit për injeksion, produktet e ndërmjetme dhe përfundimtare të barnave);
- vëllimi i mbushjes së enës;
- ambalazh i ngushtë.
Kontrollo për përfshirje mekanike të prodhuara vizualisht. Duke qenë se kjo metodë është subjektive, gabimi i verifikimit është i lartë dhe arrin në rreth 30%. Mungesa e grimcave kontrollohet nga ana tjetër në një sfond të zi.(pluhur qelqi, grimca të patretshme, fibra të imta nga filtrat) dhe në të bardhë (ngjyrë, përfshirje të errëta, integritet i përgjithshëm).
Lloji kryesor i kontaminimit të solucioneve injektuese është pluhuri i qelqit (deri në 80% të totalit). Është formuar në fazat e mëposhtme të prodhimit:
- prodhimi i ampulave;
- prerja e kapilarëve;
- trajtim termik.
Grimcat e qelqit më të vogla se 1 mikron depërtojnë nëpër muret e enëve të gjakut dhe më pas pothuajse në të gjitha indet dhe organet. Përveç xhamit, solucionet e injektimit mund të përmbajnë përfshirje nga metali, goma, plastika, gjë që vjen për shkak të hyrjes së tyre nga sipërfaqet e pajisjeve, kontejnerëve, nga personeli i shërbimit.
Në fazën përgatitore, ampulat dhe flakonet refuzohen nëse nuk plotësojnë kërkesat e prodhimit. Kontrolli i solucioneve të injektimit kryhet në çdo fazë të procesit teknologjik. Ngushtësia, cilësia e mbylljes dhe mbulimi i kontejnerëve kontrollohen në disa mënyra:
- fshesë me korrent;
- tretësira treguese (për injeksion me bazë uji);
- solucion sapuni (injeksion me bazë vaji);
- nga shkëlqimi i gazit brenda enës së injektimit si rezultat i jonizimit nën veprimin e një fushe elektrike.
